Tras pasar la mayor parte de su vida en un orfanato, el aspirante a médico Uryuu Kamihate ha encontrado por fin un lugar dispuesto a acogerle: el Santuario Amagami. Sólo hay un problema: es un ferviente ateo. Al llegar al santuario, Uryuu descubre que no estará solo. Viven con él tres doncellas del santuario: la infantil hermana mayor, Yae; la conflictiva hermana mediana, Yuna; y la traviesa hermana menor, Asahi, todas ellas miembros de la familia Amagami. Mientras Yae y Asahi agradecen su compañía, Yuna se niega a aceptar su presencia y choca repetidamente con él por sus creencias opuestas. Sin embargo, Asahi pronto desvela la razón de su falta de fe. Justo cuando las cosas empiezan a calmarse, Chidori Amagami, abuelo de las tres hermanas, revela de repente la condición para la estancia de Uryuu: debe casarse con una de las hermanas y heredar el santuario.